Editoriale

Il NACFC di quest'anno ha ospitato diverse sessioni sui risultati dei modulatori di CFTR, inclusa la prima sessione plenaria in cui sono stati riconsiderati gli outcome del trattamento delle riacutizzazioni nell’era dei modulatori. Sempre nell’ottica di una malattia che cambia è stato discusso, nella seconda plenaria, il ruolo delle terapie antinfiammatorie e di clearance mucociliare. Molte sessioni sono dedicate alla ricerca di base, inclusa la correzione delle mutazioni di I classe ed i risultati della tecnica CRISP/CAS9. Molte sessioni, inoltre, si sono concentrati su importanti aspetti clinici quali la gestione del danno epatico, il microbioma polmonare, diabete, controllo del dolore, infezione da micobatteri non tubercolari. L’ultima plenaria ha sottolineato l’importanza di una terapia multidisciplinare e dei consorzi per la cura della fibrosi cistica.

Dr. Fabio Majo
 

Cystic Fibrosis Unit
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
Rome, Italy

In partenario con

Le ultime comunicazioni

Vive al Congresso NACFC del 2018
Denver, 18-20 octobre

Effetto a lungo termine dell'azitromicina

Quitterie Reynaud

I vantaggi dell'azitromicina nel contesto della colonizzazione cronica di Pseudomonas sono ampiamente dimostrati nei primi 6-12 mesi di utilizzo. Il mantenimento dei vantaggi a oltre 12 mesi è più controverso, nonostante l'uso frequente nella pratica corrente. L'obiettivo di questo studio era valutare l'impatto dell'uso prolungato di azitromicina in 25 pazienti che hanno interrotto il trattamento dopo 2 o più anni di utilizzo. I seguenti dati sono stati raccolti tramite il Registro nazionale sulla fibrosi cistica della Repubblica Ceca: dati clinici di 25 pazienti, insorgenza e sospensione dell'azitromicina, numero di riacutizzazioni all'anno, colonizzazione dello stafilococco e sensibilità ai macrolidi.

La durata media del trattamento con azitromicina era di 6,8 anni, l'età media di inizio e interruzione del trattamento rispettivamente di 12,2 e 19 anni. Tra l'ultimo anno di trattamento e gli anni successivi, si è osservato un aumento non significativo della funzione respiratoria (FEV1) (+1,875, p = 0,2) e il numero medio di esacerbazioni per anno (+0,5, p = 0,19). Dodici pazienti hanno acquisito uno Stafilococco resistente ai macrolidi durante il trattamento con azitromicina. Per 5 di loro, il germe è diventato nuovamente sensibile ai macrolidi durante l'anno successivo all'interruzione dell'azitromicina.

In questa analisi retrospettiva non è stato osservato alcun effetto benefico a lungo termine dell'azitromicina sul FEV1 o sul numero di esacerbazioni. Ma il numero ridotto di pazienti inclusi non consente una conclusione definitiva.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Sabato 20 ottobre 2018
TPS05 Registry-based research
TPS05, Abstract 473: Warning effect of long-term effect of azithromycin

Speaker: Pavel Drevinek, Prague, Czechia

Argomento: Clinica

Pazienti con fibrosi cistica sottopeso: follow-up post-trapianto nel registro UNOS

Bruno Ravoninjatovo

La denutrizione è un ostacolo al trapianto polmonare nei pazienti con fibrosi cistica avanzata. Per determinare se i pazienti trapiantati sottopeso abbiano un'evoluzione simile a quella dei pazienti sottoposti a trapianto non affetti da fibrosi cistica, Kathleen Ramos ha confrontato, nel database UNOS, tutti i pazienti statunitensi sottoposti a trapianto di polmone tra il 2005 e il 2015 impostando un valore di soglia del BMI a 17 al momento del trapianto (riferimenti dell'OMS e dei centri di trasporto organi statunitensi). L'analisi mostra che la sopravvivenza media è di 7 anni per i pazienti trapiantati affetti da fibrosi cistica con un BMI inferiore a 17, mentre è di 8,2 anni per quelli con un BMI superiore a 17. Tuttavia, il BMI non sembra incidere in alcun modo sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da fibrosi polmonare o da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), in quanto in questi pazienti è stata rilevata una sopravvivenza media di 6,5 anni indipendentemente dal BMI.

I pazienti trapiantati affetti da fibrosi cistica e che presentano malnutrizione (BMI <17) hanno pertanto una sopravvivenza post-trapianto identica a quella dei pazienti con BPCO o affetti da fibrosi polmonare. Tuttavia si devono notare i limiti di questo studio e, in particolare, il suo disegno retrospettivo, la mancanza di descrizione della malnutrizione, il fatto che le popolazioni non siano omogenee e i pregiudizi che possono rappresentare i pazienti con bassi valori di BMI.

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CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
Lung transplantation in CF
W13.2 - Underweight patients with CF: post-lung transplant survival in the UNOS registry.

Speaker: Kathleen Ramos, University of Washington, Seattle, Stati Uniti

Argomento: Clinica

Le cellule staminali: un modello per le terapie cellulari?

I Sermet-Gaudelus

Per testare i modulatori della proteina CFTR secondo i genotipi, le linee cellulari si dimostrano insufficienti poiché esprimono il DNA della proteina CFTR in maniera eterologa e non rendono possibile tenere conto delle anomalie del trascritto o delle modificazioni post-trascrizionali. Le cellule staminali pluripotenti inducibili sono un modello interessante. La loro espansione è quasi illimitata, sono adattabili per approcci di modifica genica e possono ridifferenziarsi in cellule di interesse, ad esempio le cellule respiratorie basali. Gli autori del documento hanno dettagliato il protocollo di generazione e la loro purificazione (Hawkins et al 2017). Questo strumento consente di misurare il CFTR in termini di espressione e funzione (costituzione di organoidi). Ma il loro interesse principale è il loro uso per le future terapie cellulari.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
In vitro models of CF 
W16.3 – Abstract 163 - IPS cells: relevant models on the road to cell-based therapies

Speaker : JE Mahoney

Argomento: Modelli in vitro

Il miglioramento della funzione respiratoria modifica l'incidenza del diabete?

Quitterie Reynaud

 Il miglioramento complessivo dello stato di salute dei pazienti pediatrici con fibrosi cistica, e più in particolare della loro funzione respiratoria, ha un impatto sull'incidenza del diabete? Uno studio retrospettivo è stato condotto utilizzando i dati del Canadian Cystic Fibrosis Registry (CCFR) dal 2000 al 2016 per determinare i fattori di rischio diabete in pazienti di età compresa tra i 10 e i 18 anni che avevano eseguito l'OGTT annualmente. È stato analizzato anche un sottogruppo che comprendeva solo pazienti del centro di Toronto.

In questa analisi sono stati inclusi 3139 pazienti, compresi 514 pazienti diabetici diagnosticati a un'età media di 14,9 anni. Nell'analisi multivariata, i fattori di rischio associati al diabete erano i seguenti: sesso femminile, genotipo omozigote delF508, età, Aspergillosi Bronco Polmonare Allergica (ABPA), malattia epatica correlata alla fibrosi cistica (CFLD).

L'incidenza complessiva del diabete è stata di 2,36 per 100 pazienti all'anno. Il confronto su 3 periodi consecutivi 2000-2004, 2005-2009 e 2010-1016, ha mostrato una significativa diminuzione dell'incidenza del diabete nei 3 periodi analizzati da 4,56 a 2,25 per 100 pazienti all'anno (p = 0,001). Questa diminuzione significativa è stata più pronunciata per il sottogruppo che riguarda solo il gruppo di pazienti di Toronto, probabilmente a causa della perfetta omogeneità dei metodi di screening e della conferma della diagnosi in questo sottogruppo.

L'incidenza del diabete nella popolazione pediatrica canadese sembra quindi in diminuzione, a differenza dell'aumento dell'incidenza del diabete di tipo 1 e 2 nella popolazione pediatrica canadese in generale. Questi cambiamenti potrebbero essere spiegati da un miglioramento generale delle condizioni polmonari e dell'infiammazione legata alla malattia.

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CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
W14 Endocrine
W14.4: Abstract 652: Does improved lung health change the incidence of CF-related diabetes?

peaker: Lucy Perrem, Division of Respiratory medicine, The hospital for Sick children, Toronto, Canada

Argomento: Clinica

Le cure palliative sono appropriate per i pazienti affetti da fibrosi cistica in attesa di trapianto polmonare?

Bruno Ravoninjatovo

Non esiste una prassi standard relativa alle cure palliative nel trapianto di polmone. L'indagine riferita da Elisabeth Delon della Chapel Hill University ha analizzato l'importanza delle cure palliative in pazienti in attesa di trapianto con 3 diversi attori all'atto del trapianto: il paziente, l'entourage e gli assistenti. Per tutti i gruppi, e in particolare per gli assistenti, le cure palliative trovano posto nella fibrosi cistica. La loro prassi, tuttavia, è diversa da altre malattie, in particolare a causa di una traiettoria imprevedibile della malattia e dell'isolamento del paziente.

In questo contesto, i curanti percepiscono il trapianto come un progetto di vita rispetto alle cure palliative percepite come fine della vita.

Saranno necessari ulteriori studi per determinare ciò che le cure palliative possono offrire al paziente durante il trapianto.

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CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
Lung transplantation in CF
W13.3 - Is palliative care appropriate for patients with CF pursuing Lung transplantation?

Speaker: Elisabeth Delon, University of North Carolina, Chapel Hill, USA.

Argomento: Clinica

Le mutazioni nonsenso legate ai codoni di stop prematuri nelle linee cellulari corrette con 16HBEo- presentano una sensibilità diversa al sistema di degradazione dell'mRNA

I Sermet-Gaudelus

Le linee di espressione di cellule eterologhe sono di interesse limitato, poiché non contengono introni e, nel contesto dello studio delle mutazioni nonsenso legate a difetti di codoni di stop prematuri (PTC), non consentono di studiare il sistema NMD che degrada gli mRNA portatori di questi PTC.

La linea cellulare stabilita da D Gruenert, 16HBE14o- è stata immortalata da SV40 ed è sensibile al sistema NMD. Questo ha consentito di generare, tramite CRISPR/Cas9, diverse linee omozigoti per G542X, W1282X, Y122X, R553X, R1162X, G551D, N1303K, e F508Del in un contesto V470 o M470. Per le mutazioni nonsenso, questi modelli rendono possibile testare il livello del sistema di degradazione degli mRNA nello stato basale. Ciò ha consentito di verificare che il livello di trascrizione è ridotto a 3 mutazioni: G542X, W2283X e Y122X, come previsto. Queste linee consentono anche una valutazione farmacologica differenziale dell'inibizione del NMD da parte del SMG1, un potente inibitore del NMD, e della translettura grazie al G418. L'inibizione del NMD è testata dal livello di mRNA corretto e la translettura ripristinando l'attività del CFTR nella camera di Ussing. Ad esempio, la mutazione W1282X è molto sensibile al sistema NMD, ma risponde poco al G418, a differenza della mutazione Y122X.

Queste osservazioni mostrano che il contesto del PTC incide sulla translettura e illustra la rilevanza di queste linee cellulari.

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CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
In vitro models of CF
W16.4 – Abstract 164 - CFTR PTC variants expressed in gene edited 16HBE14O-cel lines show differential sensitivity to nonsense mediated decay

Speaker : HC Valley

Argomento: Modelli in vitro

Efficacia e tossicità nella terapia delle infezioni da micobatteri non tubercolari: un equilibrio difficile?

Quitterie Reynaud

Le infezioni da micobatteri non tubercolari sono una terapia a lungo termine che coinvolge diversi antibiotici potenzialmente responsabili della tossicità e dell'interazione farmacologica. L'equilibrio tra efficacia e tossicità e il monitoraggio dei livelli sierici sono fondamentali. Il trattamento dei pazienti con fibrosi cistica deve tenere conto anche delle condizioni farmacocinetiche specifiche in questi pazienti, come una clearance e volumi di distribuzione più importanti, un'eliminazione renale specifica e una minore biodisponibilità, che richiedono dosi più elevate. Comorbidità quali malassorbimento, complicanze epatiche e diabete possono anch'esse incidere sull'assorbimento degli antibiotici.

La gestione dei micobatteri, che comprende le dosi utilizzate e il monitoraggio degli antibiotici con dosaggio, si basa sulle raccomandazioni di CFF ed ECFS estrapolate da pazienti non affetti da fibrosi cistica. Il dosaggio ottimale in questa popolazione specifica non è noto per molti antibiotici. Questo elemento è importante e può determinare una terapia subottimale a causa di sottodosaggio o causare problemi di resistenza. Si raccomanda il monitoraggio delle dosi degli aminoglicosidi (amikacina e streptomicina). Al di fuori di queste terapie, il monitoraggio del dosaggio non è raccomandato di routine, tranne che in caso di fallimento del trattamento o dell'interazione tra farmaci. Attualmente, la correlazione tra concentrazioni sieriche di farmaci, bersagli farmacodinamici e obiettivi clinici della terapia non è del tutto chiara. Anche le interazioni farmacologiche sono numerose, a causa della modulazione del citocromo P450, in particolare in caso di terapia con rifampicina e modulatori del gene CFTR. Oltre a ototossicità e nefrotossicità, tra gli altri effetti collaterali si annoverano prolungamento del QT, scolorimento cutaneo, fotosensibilità, neuropatia e leucopenia. Molte di queste tossicità sono dose-dipendenti e possono portare a riduzioni della dose e potenzialmente a una diminuzione dell'efficacia della terapia.

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CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
The multidisciplinary care of the CF patient with NTM (care)
S16.3 - Balancing efficacy and toxicity in NTM medication regimens 

Speaker: Laura Brennan, Pharmacy, Children’s hospital of Colorado, Aurora

Argomento: Clinica

Esiste un legame tra l'autonomia quotidiana dei pazienti e l'indice di massa corporea?

Cathy Llerena

Al fine di determinare se esiste un legame tra l'indice di massa corporea (BMI) e la capacità dei pazienti adulti con fibrosi cistica di far fronte alla vita quotidiana, gli autori di questo studio hanno adeguato uno strumento esistente alle capacità di autonomia e adattamento negli atti della vita quotidiana (Sawicki 2009). Da questo questionario, che comprendeva diverse domande sull'autonomia, gli autori ne hanno scelta una particolarmente interessante: "Fai acquisti e cucini i tuoi pasti personalmente"? La domanda è stata posta a pazienti giovani adulti (18-25) affetti da fibrosi cistica e le risposte sono state misurate con una scala Likert: (4) "Lo faccio sempre", (3) "Sto imparando a farlo", (2) "Non so come farlo", (1) "Non mi interessa", (0) "Non ho necessità di farlo". Le risposte sono state classificate come "SÌ" (3-4) o "NO" (0-2). In questo studio sono stati inclusi un totale di 15 adulti, 10 uomini e 5 donne, di età media di 23 anni. Il loro BMI medio era 19,9 (17,0 - 22,2) e il FEV1 era del 60% (27-77). L'analisi ha rivelato che il BMI dei pazienti che hanno risposto SÌ era notevolmente più elevato di quello dei pazienti che hanno risposto NO [21,4 [19,8-23,1] contro 16,9 [16,7-18,0] (p = 0,001)]. Questo risultato sottolinea l'importanza per il paziente di acquisire una certa autonomia nella vita quotidiana, in particolare per la gestione dei pasti, considerata la chiara associazione tra BMI e funzione polmonare. Gli autori rimarcano le dimensioni ridotte dello studio e desiderano sviluppare interventi educativi precoci, in particolare in pediatria.

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CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
W19 – Nutrition research (research)
W19-4 – Is there a link between key self-care skills and body mass index?

Speaker: Kristen Nowak

Argomento: Nutrizione

Disfunzione ghiandolare della mucosa respiratoria: stoppini, filamenti e altri componenti

I Sermet-Gaudelus

La fisiopatologia della fibrosi cistica comporta un difetto nel battericida del liquido superficiale e la presenza di muco iperviscoso che altera la clearance del muco. Il modello suino, molto vicino alla malattia umana, ha permesso una migliore comprensione di questi meccanismi studiando il trasporto mucociliare in vivo (MCT) nella trachea. Se nello stato di base non esiste differenza di MCT tra il modello sano e quello malato, la stimolazione colinergica della produzione di muco rivela un accumulo di muco. Attraverso l'etichettatura differenziale della lectina è possibile differenziare le mucine del tipo MUC5AC secrete da cellule mucose nelle vie distali (etichettatura Jacaline) e le mucine del tipo MUC5B secrete da ghiandole submucosali nelle vie prossimali (etichettatura WGA). In questo modo è possibile visualizzare la dinamica della secrezione e del distacco delle mucine. Le mucine MUC5B appaiono come degli "stoppini" che restano attaccati al canale della ghiandola sottomucosa. Le mucine MUCAC assomigliano a volantini piuttosto che a fili e sono più spesso osservate sulle vie respiratorie dei suini malati. Tendono a collegarsi ai MUC5B per formare una rete complessa. I canali delle ghiandole submucosali sono completamente bloccati nelle vie aeree malate. L'apertura della ghiandola submucosa rimane completamente bloccata dal muco. In una mucosa sana, questo fenotipo viene riprodotto bloccando la secrezione anionica. La comprensione delle vie molecolari di questo meccanismo consentirebbe di identificare i bersagli terapeutici.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
S09.1 Airway gland dysfunction: strands, threads, submucosal glands and other players

Speaker : David Stoltz

L'effetto dello stato nutrizionale sul sistema endocrino: il ruolo dell'endocrinologo nell'approccio alla malnutrizione nei giovani adulti affetti da FC

Cathy Llerena

Questo lavoro ha discusso il contributo degli approcci multidisciplinari all'ottimizzazione delle cure nella gestione della denutrizione nei giovani adulti con fibrosi cistica. Attraverso diversi casi clinici, approcci dietetici, psicologici e gastroenterologici dimostrano questa complementarietà. Tuttavia, è interessante rapportare l'approccio endocrinologico alla denutrizione perché apre altre possibilità di migliorare la sua gestione. La descrizione del caso di una donna trentenne con fibrosi cistica, BMI a 17.8, diabete insulino-trattato, osteoporotica e amenorrea primaria ha discusso il ruolo dei bifosfonati nel trattamento dell'osteoporosi in pazienti con fibrosi cistica. Tuttavia, data la mancanza di dati di tolleranza per questo trattamento, nel caso di questa paziente è stato preferito un approccio nutrizionale convenzionale con l'introduzione di obiettivi di apporto calorico aggressivo . Secondo il registro americano della fibrosi cistica del 2015, l'11,3% dei pazienti soffre di osteopenia e il 4,9% di osteoporosi, con un'incidenza che aumenta con l'età. Le complicanze dell'osteoporosi possono includere fratture ossee, scoliosi, diminuzione dell'attività fisica, compromissione della funzione respiratoria e in alcuni centri possono risultare in controindicazioni al trapianto di polmoni. Le altre aree di gestione per questa giovane donna erano ovviamente il controllo del diabete attraverso l'insulinoterapia funzionale e l'esplorazione dell'asse ipotalamo-ipofisario.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
Multidisciplinary approach to nutrition (combination)
S15.4 – The effect of nutritional status on the endocrine system: endocrinologist’s role in approaching malnutrition in young adults whith CF.

Speaker: Marina Litvin

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