L’associazione FDL169/FDL176 è più efficace in vitro dell'associazione tezacaftor/ivacaftor

Il correttore FDL169 e il potenziatore FDL176 sono sviluppati da Flatley Discovery Lab, un laboratorio non a scopo di lucro. Lo scopo del presente studio era valutare la loro efficacia nel ristabilire i trasporti di cloruro e l'espressione membranaria della proteina CFTR in vitro nelle cellule che portano la mutazione F508del, e di confrontarli con l'associazione tezacaftor/ivacaftor. Culture primarie delle cellule epiteliali bronchiali portatrici della mutazione F508del allo stato omozigote sono state incubate per 24 ore con i diversi composti. Il trasporto di cloruro è stato valutato in sistema TECC-24 simile a una camera di Ussing semi-automatizzata. Il trasporto di cloruro è stato calcolato come l'area sotto la curva della risposta a 30 minuti dopo la stimolazione, dopo la sottrazione dell'area sotto la curva della risposta al diluente. L'espressione della proteina CFTR matura è stata studiata in western blot (fascia C) dopo 48 ore di incubazione in presenza di prodotti di cellule epiteliali primarie bronchiali portatrici della mutazione F508del allo stato omozigota. Il correttore FDL169 ha aumentato il trasporto di cloruri nelle cellule in modo più potente e con un massimo di 1,2 volte più importante rispetto al correttore tezacaftor. È anche meno sensibile del tezacaftor al siero umano. Dopo un'incubazione di 24 ore in presenza di cellule, l'associazione FDL169/FDL176 ha permesso un trasporto di cloruri 2 volte più importante dell’associazione tezacaftor/ivacaftor. Anche l'espressione alla membrana della proteina CTRF era due volte più importante dopo l'incubazione in presenza di FDL169/FDL176, in confronto con l’associazione tezacaftor/ivacaftor. Uno studio dose-risposta dei trasporti di cloruro ha dimostrato un aumento dei trasporti di cloruro con l’aumento delle dosi di FDL176 per tutte le dosi di FDL169, mentre i trasporti di cloruri diminuivano con l'aumento delle dosi d’ivacaftor per tutte le dosi di tezacaftor. Un nuovo correttore FD2052160 è in corso di sviluppo. Esistono effetti aggiuntivi con l'associazione FDL169/FDL176 e permette un aumento di un fattore 2,4 dei trasporti di cloruri e di un fattore 2 dell'espressione membranaria della proteina CFTR. Questi risultati in vitro confermano l'interesse di questa associazione del correttore FDL169 e del potenziatore FDL176 che sono attualmente valutati nei test clinici precoci.

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