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CFTR IT, Modulators, Therapy

Modulazione di CFTR nei pazienti eterozigoti per F508del

Ivacaftor è un potenziatore efficace per le mutazioni legate a un difetto di attivazione di CFTR. Casi clinici e analisi in vitro mostrano che questo composto può anche essere efficace su proteine che presentano mutazioni con attività residua, qualsiasi sia il meccanismo. Tezacaftor è un correttore che aumenta l'espressione della proteina F508del e, in associazione con ivacaftor, induce un aumento del FEV1. Lo scopo dello studio presentato è di testare l'effetto dell'associazione Tezacaftor (100 mg x 1)/ivacaftor (150 mg x 2) (TEZ/IVA) nei pazienti di oltre 12 anni con un FEV1 tra il 40% e il 90%, eterozigoti per F508del e una mutazione con un'attività residua. Questo ultimo punto era definito dalle analisi in vitro. Il protocollo di studi è in cross over associando 2 periodi di trattamento di 8 settimane (T1 T2) divise da 8 settimane di wash-out. Lo studio includeva 6 bracci di trattamento: TEZ/IVA poi IVA, IVA poi TEZ/IVA, TEZ/IVA poi P, P poi TEZ/IVA, IVA poi P, P poi IVA. Se si considera l'insieme dei pazienti che hanno ricevuto ogni modalità terapeutica, 161 hanno ricevuto TEZ/IVA, 156 IVA e 161 il placebo. Non c'era differenza tra i gruppi per quanto riguarda i criteri demografici, respiratori, e il test del sudore. Le 2 modalità terapeutiche (IVA solo e TEZ/IVA) hanno indotto un aumento del FEV1 rispetto al placebo: +4.7% (3,7-5,8%) per IVA, +6,8% (5,7-7,8) per TEZ/IVA. TEZ/IVA apporta un beneficio di 2,1% (1,2-2,9) rispetto a IVA. Questo è anche associato a un miglioramento del campo respiratorio del punteggio di qualità della vita (+8 nel gruppo IVA; +11 nel gruppo TEZ/IVA), una diminuzione del cloruro sudorale (-4,5 per IVA, -9,5 per TEZ/IVA) e minori esacerbazioni respiratorie. In modo notevole, esiste una normalizzazione del tasso di elastasi per il 18% dei pazienti trattati con IVA e il 27% dei pazienti trattati con TEZ/IVA. Questo studio mostra il beneficio clinico dell'associazione TEZ/IVA nei pazienti eterozigoti compositi con una mutazione di CFTR con funzione residua sul piano respiratorio e pancreatico.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Venerdì 3 novembre 2017 
Symposium 14. CF interventions advancing through the clinical testing phase
Steven Rowe

Rédacteur

Pr Isabelle Sermet-Gaudelus

Hôpital Necker, Paris, France

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, Paris 75743