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Nuovi trattamenti

Antisenso nucleotidi per il trattamento delle mutazioni della giuntura

L'impiombatura è una fase di trascrizione che permette la rimozione degli introni e la giunzione degli esoni. Alcune mutazioni di splicing sono mutazioni che modificano lo splicing e causano una proteina CFTR anomala. Sono mutazioni di classe 5 secondo la classificazione delle mutazioni di CFTR. La mutazione 3849+10kbC>T è una mutazione di splicing all'introne 22. In questo caso, c'è un difetto di giunzione e un arresto del codone nella sequenza causa l'arresto della trascrizione. A seconda del tessuto, tuttavia, può esserci una normale giunzione. Circa 1300 pazienti in tutto il mondo sono portatori di questa mutazione. Sono più spesso sufficienti per il pancreas rispetto alla popolazione generale di pazienti con fibrosi cistica, ma possono avere una funzione respiratoria molto compromessa. Esiste una correlazione tra la funzione respiratoria valutata da FEV1 e la proporzione di splicing normale misurata nelle cellule delle vie aeree. Quindi, una modulazione dello splicing verso un aumento dello splicing normale potrebbe essere un approccio terapeutico.

I nucleotidi antisenso sono sequenze corte simili all'RNA che possono legarsi all'RNA bersaglio, mascherare la regione di riconoscimento dell'esone aberrante e promuovere il normale splicing. Hanno il vantaggio di non richiedere un vettore. Gli autori hanno sviluppato nucleotidi antisenso chiamati SPL84-23. Nelle cellule CFTR e nelle linee cellulari epiteliali delle vie aeree con mutazione 3849+10kbC>T, questi oligonucleotidi hanno ripristinato il normale splicing, con un'alta percentuale di RNA CFTR, la presenza di una proteina matura CFTR e la funzione CFTR. Questi risultati sono stati trovati in colture primarie di cellule omozigoti ed eterozigoti delle vie aeree dei pazienti per la mutazione. In particolare, su cellule di 5 pazienti eterozigoti con mutazioni variabili associate, la funzione CFTR era pari al 43% della funzione normale. La correzione delle mutazioni di splicing con nucleotidi antisenso sembra quindi essere un approccio promettente. Nei pazienti, la somministrazione per inalazione sarebbe presa in considerazione.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
Splice mutations: towards the clinic

Speakers: B. Kerem (IS)

Rédacteur

Pr Isabelle Fajac

Hôpital Cochin, Paris, France

Physiologie-Explorations Fonctionnelles 
Hôpital Cochin 
27, rue du fg St Jacques
75014 Paris