Il ganglioside GM1 come nuova strategia terapeutica per migliorare la stabilizzazione del CFTR nella membrana plasmatica

I nuovi trattamenti correttivi del CFTR aumentano il livello della proteina nella superficie cellulare mentre i potenziatori aumentano l'attività a livello della membrana plasmatica. L'efficacia di questi trattamenti è spesso limitata per i pazienti con F508del a causa della ridotta stabilità della proteina corretta, anche se raggiunge la membrana.

Molti fattori contribuiscono alla stabilità della membrana della proteina corretta come il monosialoganglioside 1 (GM1), e le proteine impalcatura (dal CFTR al citoscheletro) come ezrina e NHERF1 (Monterisi S, et al. J Cell Sci. 2012; 125: 1106-17).

È stato dimostrato che nelle cellule epiteliali bronchiali di pazienti affetti da fibrosi cistica, l'assenza del CFTR a livello di membrana è correlata a una diminuzione del GM1 (Itokazu Y et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2014; 306: C819-30). Utilizzando un prodotto radioattivo e fotoattivabile derivato dal GM1, gli autori hanno anche dimostrato che l'attività del GM1 era positivamente correlata alla funzionalità del CFTR. Hanno quindi analizzato l'effetto del GM1 sull'espressione del CFTR trattato con VX-809, VX-770, da solo o in combinazione. L'aggiunta del GM1 ha permesso un aumento della quantità di CFTR maturo in tutte le configurazioni e delle proteine di impalcatura NHERF1 ed ezrina.

Questa stabilizzazione a livello di membrana è associata a un ripristino dell'attività, poiché test in vitro mostrano che il trattamento con GM1, in combinazione con VX-770 e VX-809, aumenta la funzione del CFTR.

Questi risultati hanno confermato il ruolo del GM1 nel migliorare la stabilità e la funzionalità del CFTR, suggerendo che può essere utilizzato in aggiunta alle terapie correttive e potenziatrici esistenti o future.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
W12 CFTR: Novel Approaches to Modulate CFTR
W12.3 Abstract 8: Ganglioside GM1 as New Therapeutic Strategy to Improve CFTR Stabilization at Plasma Membrane
Speaker: Giulia Mancini, University of Milano