L'attivazione dell'anidrasi carbonica ripristina la regolazione cellulare nella fibrosi cistica

I pazienti con deficit di anidrasi carbonica hanno una presentazione clinica paragonabile alla fibrosi cistica (Lee et al, Hum Mol Genetics 2016). Ciò solleva la questione del ruolo dell'anidrasi carbonica nella fibrosi cistica, e in particolare nella segnalazione cellulare, in quanto questo enzima è sia un sensore di bicarbonato intracellulare che un produttore di cAMP. L'aumento di cAMP attiva le sue proteine efficaci, tra cui la proteina di scambio attivata da cAMP (EPAC), un fattore di allungamento dei tubuli. La disorganizzazione dei tubuli induce una cascata di segnalazione all'origine dell'attivazione delle vie infiammatorie e una mancanza di trasporto intracellulare, in particolare del colesterolo.

Gli autori dimostrano che l'espressione di anidrasi carbonica è diminuita nelle colture nasali primarie umane e murine con mutazioni geniche CFTR, sia in termini di trascrizione che di proteine.

Sembra esserci una regolazione dell'espressione dell'anidrasi carbonica 2 da parte di CFTR, come suggerito dalla riduzione della sua espressione da parte dell'inibitore specifico di CFTR, inh172, e il suo aumento da VX-809 nelle cellule primarie F508Del omozigoti.

L'anidrasi carbonica 2 è più specificamente studiata data la sua posizione intracellulare e la sua forte espressione.

La sua attivazione tramite L-fenilalanina ripristina il trasporto del colesterolo, l'allungamento del microtubolo e la produzione di cAMP. Questo processo è bloccato dall'inibizione dell'adenilciclasi da parte di KH7. La sua cancellazione replica il difetto di trasporto endosomiale.

Queste osservazioni suggeriscono che la deregolamentazione dell'anidrasi carbonica è uno dei meccanismi del fenotipo della fibrosi cistica cellulare.

Referencia

CONGRES NACFC 2018 - Giovedì 18 ottobre 2018
W01 - Airway Transport of Ions, Fluid & Mucus
W01.1: Abstract 68: Activation of carbonic anhydrase leads to restored cell regulation in cystic fibrosis
Speaker: Thomas Kelley, Chappel Hill