Translettura di codoni di stop anomali: a che punto siamo?

Le mutazioni che generano codoni di stop anomali appartengono a mutazioni di classe 1 nella classificazione delle mutazioni del CFTR. Sono presenti nell'11% dei pazienti e portano all'arresto prematuro della trascrizione e all'assenza della proteina CFTR funzionale. L'uso di agenti che consentono una translettura di questi codoni di stop anomali è un approccio terapeutico per i pazienti che presentano queste mutazioni. Il PTC124, sviluppato da PTC Therapeutics, non si è dimostrato efficace nella fibrosi cistica e il suo sviluppo in questa indicazione è stato abbandonato. Alcuni amminoglicosidi consentono la translettura dei codoni di stop anomali, ma non possono essere utilizzati a causa dei loro effetti indesiderati. Derivati degli amminoglicosidi sono in corso di sviluppo dai laboratori Eloxx e, a breve, dovrebbe essere avviato uno studio di Fase 2 in pazienti portatori della mutazione G542X. Gli autori di questo articolo si sono anche interessati a un altro approccio terapeutico alle mutazioni di classe 1, l'inibizione della via di degradazione dell'mRNA mediata da mutazione nonsenso. In particolare, hanno sviluppato un modello in vitro per testare rapidamente la translettura dei codoni di stop e la via di degradazione dell'mRNA mediata da mutazione nonsenso. Hanno anche testato 750.000 composti e individuato quelli che consentono la translettura di codoni di stop anomali, l'inibizione della via di degradazione dell'mRNA mediata da mutazione nonsenso o entrambe. Questi composti, denominati "serie 37240", sono stati quindi testati nelle cellule FRT, nelle linee delle cellule epiteliali delle vie aeree e nelle cellule delle vie aeree nella coltura primaria. L'analisi dei risultati di questi test ha rivelato che i composti identificati avevano un'attività su diversi codoni di stop anomali e che hanno aumentato l'espressione e la funzione del CFTR nei modelli cellulari. Sono previsti test sui modelli animali.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Venerdì 19 ottobre 2018
Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
S14.4 - Reading through premature truncation codons: Are we getting there?
Speaker: S. Rowe (Stati Uniti)