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CFTR IT, Nonsense mutation, Therapy

RNA di trasferimento sintetico per eliminare le mutazioni nonsense

Le mutazioni nonsense legate a un codone di stop prematuro costituiscono il 10% delle mutazioni del gene CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Le terapie di translettura del codone di stop sono poco efficaci al momento. Infatti, anche se un acino animato viene integrato, a testimonianza della translettura del codone di stop, il suo comportamento può essere deleterio e modificare il ripiegamento della proteina. Un'altra alternativa è fabbricare un RNA di trasferimento modificato per integrare l'amminoacido desiderato. Dal momento che ogni amminoacido è codificato da molti tRNA (fino a 20), gli autori hanno sviluppato una piattaforma di crivellatura, grazie a un sistema di espressione eterologa, identificando i tRNA che permettono un ripristino funzionale delle diverse mutazioni nonsense del gene CFTR. Questi RNA di trasferimento sono chiamati ACE-ARNt (per anticodon editing). Il loro effetto è stato inizialmente testato nelle linee cellulari dopo la trasfezione. Inducono l'espressione di una proteina completa. Il modello di ovocita di xenopo che permette la co-espressione degli mRNA del gene CFTR e degli ACE-tRNA ha permesso di verificare che questa proteina CFTR fosse funzionale e di stabilire che questa attività dipendeva dalla dose a fronte dei tRNA.

Questi risultati mostrano l'interesse di questo approccio. Numerose incognite rimangono, relative soprattutto alla penetrazione degli ACE-ARNt nella cellula, alla loro emivita e agli effetti secondari non specifici.

https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2016/11/20/088690.full.pdf

 

 

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Venerdì 3 novembre 2017 
Workshop 12. Towards a one time cure. Technologies and editing
JD Lueck, Iowa

Rédacteur

Pr Isabelle Sermet-Gaudelus

Hôpital Necker, Paris, France

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, Paris 75743