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CFTR IT, Modulators, Therapy

Terapie modulatrici di CFTR: approcci innovativi (parte 2)

In questa sessione dedicata agli approcci innovativi che riguardano le terapie modulatrici CFTR, la terza presentazione di J Fay, UNC School of Medicine, ha descritto per la prima volta la proteina CFTR nella sua forma attiva, fosforilata in crio microscopia elettronica, tecnica che permette di vedere strutture su scala di Angström.  La struttura della CFTR umana sta per essere pubblicata ma nella sua forma non fosforilata, cioè non attiva. Il gruppo di J Riordan mostra quindi per la prima volta la struttura di CFTR nella sua forma attiva, ricostituita nei liposomi per riprodurre il contesto membranoso.  In questa struttura attivata, le eliche transmembranarie sembrano svolgere un ruolo specifico aprendo il vestibolo del canale (TMH7 e TMH8).  La defosforilazione, e quindi l’inattivazione, della proteina attraverso fosfatasi chiude questo vestibolo e racchiude il dominio R regolatore all’interno di questo vestibolo a livello membranico.  Questi dati importanti permettono di individuare meglio i siti di molecole mirando a stabilizzare la struttura.

La quarta presentazione di R Madireddi, University of California San Diego ha presentato lo studio dell’attività CFTR nel canale sudorale delle ghiandole sudoripare prelevate nei pazienti. L’attività è studiata in situ grazie a una pipetta, anche questa legata a un sistema di elettrodi che permette di registrare l’attività elettrica dovuta al passaggio degli ioni.  Questo sistema permette di mostrare che VX-809 aumenta il trasporto di Cloruro (CI)- nelle ghiandole dei soggetti F508del omozigoti, F508del/W1282X e F508Del/G542X. Allo stesso modo, facendo variare la concentrazione di bicarbonato nella soluzione, si può studiare il trasporto di bicarbonato.  Questo è aumentato nelle ghiandole sudorali prelevate presso i soggetti sani, o portatori della mutazione R117H, 3849+10kBC>T, ma non in coloro che hanno la mutazione W1282X e G542X. Questo tipo di studio permette di comprendere le variazioni del test sul sudore nei pazienti trattati con i modulatori di CFTR.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Giovedì 2 novembre 2017
Workshop 02. CFTR 2017
Jonathan Fay Ph.D., Reddy Madireddi Ph.D.

Rédacteur

Pr Isabelle Sermet-Gaudelus

Hôpital Necker, Paris, France

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, Paris 75743